At a glance

◇ 몇 암 화학치료 약품들은 직접적인 세포사나 DNA 복제활동에 따른 과도한 DNA 손상 생성에 의해 작용한다.
 생존은 다양한 DNA repair pathway에 의한 회복을 통해 촉진된다. 

◇ 항암제 효과는 세포적 DNA repair 능력에 영향을 많이 받는다.
 DNA repair 억제제는 임상전의 모델에서 DNA-damaging 항암제의 효율을 증진시킨다.
 DNA repair Small-molecule inhibitors 는 임상 1,2 실험에서 다양한 화학치료제와 혼합된다.

◇ Tumour 증식은 변화된 DNA damage 반응과 repair pathways와 연관되어 있다. 이 작은 변화는 종양세포에서 감소된 DNA 회복 능력과 증가된 유전적 불안정을 가져올수 있다. 하나의 DNA 회복 pathway의 결함은 다른 pathway로 보상받을 수 있다. 이러한 보상 경로 합성적 치명 스크린에서 확인되며 구체적으로 DNA회복에 결함이 있는 종양 치료에 타겟팅할 수 있다.

◇ DNA repair pathways 억제제들은 DNA 회복 결함이 있는 암들의 타켓팅된 싱글 치료제로 이용될 수 있다. 이 가설은 상동성 재조합 결함이 있는 유방 또는 난소암 환자들은 ADP-ribose polymerase inhibitor를 함께 처리하여 현제 임사 2실험에서 실험중에 있다. 

◇ 종양은 종종 oncogene-induced growth signals이나 hypoxia-induced 반응 arrest 의 결과로 반응 스트레스를 보인다. DNA 회복 억제제는 특이적으로 암세포를 죽이는 치명적 복제 손상에 의한 변화와 종양세포에서 복제 손상의 회복을 막는 것에 이용될 수 있다.  

Strategies using DNA repair inhibitors in cancer treatment
◇ DNA repair inhibitors 는 DNA-damaging 항암제와 혼합되어 사용될 수 있다.
 이는 toxic DNA lesions의 DNA repair-mediated removal 억제에 의해 암치료의 효율이 증진될 것이다.

◇ DNA repair inhibitors  는 DNA-damage 반응 또는 DNA repair에서 결함과 함께 선택적으로 죽일 암 세포에 모노테라피로서 이용될 수 있다. Cf) 종양 결점과 DNA 회복 사이의 Synthetic lethal interactions은 일반 치료 전략을 확인하는데 사용될 수 있다.

◇ 차후, DNA repair inhibitors 는 잠재적으로 선택적으로 암세포를 죽이기 위한 종양 특이적 복제 손상을 증가시키는데 이용될 것이다. 이 전략은 암유전자 또는 종양 환경에 의한 유도된 암 특이적 복제 스트레스에 이익을 가져올 것이다.

CF) PARP inhibitor 를 사용하였을 경우, 왜 Tumor cell은 죽고, Normal cell은  생존하는가에 대한 figure
 BRCA1, 2는 Double strand break을 repair하는 protein
  PARP는 BRCA가 작용하지 않을 경우 대체, Olaparib - PARP inhibitor : rescue 하는 protein 까지 억제
 1. BRCA는 DSB 담당
 2. PARP는 SSB 담당
 3. SSB는 DSB의 중요한 source ( SSB replication → DSB )
 


1. Olaparib은 Potent PARP inhibitor로서 Olaparib을 쓰면 Single strand break 가 그대로 남아있는 percentage가 크게 증가
2. BRCA1,2 carrier인 normal cell은 하나의 normal intact BRCA allele을 가지기 때문에 Olaparib을 써서 Single strand break가 존속되고 그것이 replicate되어 double strand break이 된다고 해도, BRCA가 충분히 조절 가능
3. 하지만 종양 세포의 경우 intact allele이 없기에 Olaparib을 사용했을 때 이러한 Back-up repair가 될 수 없고, Olaparib에 무척 민감할 수 밖에 없다.

이러한 것을 Synthetic lethality라고 부른다.

Targetting oncogene-induced replication stress
 정상 세포에서 암세포로 변형은 과도한 성장신호를 제공하는 발암유전자의 활성으로 시작된다.
발암 유전자 활성은 증가된 복제 origing firing, 재복제, 손상된 복제분기점 등을 포함하여 복제 연관 DNA 손상을 유도할 수 있다. 이 복제 연관 손상은 초기 암세포로 변형하는 동안 암세포의 증식을 멈추는 세포 주기 checkpoint 반응을 작동시킨다. 이것은 apoptosis나 senescence를 유도할 수 있는 P53과 CHK2 같은 checkpoint 단백질들을 수반한다. Checkpoint pathway에서 Gene encoding protein들은 종종 암이 발전하는 동안 돌연변이 된다.
과발현 발암유전자는 정상세포에 비해 높은 수준의 내생 복제 연관 손상을 받을 것이며 cancer cell의 중요 특징으로 제안한다. 결국, malignant한 변형을 계속하기 위해 필요한 유전적 변화를 유도하기 위한 유전적 불안정에 기여할 것이다. 더 중요한 것이 발암유전자 활성에 의한 복제 손상은 anticancer 치료에 의해 생선된 복제 손상과 유사하다는 것을 발견하였다.
미래 DNA 회복 억제제는 발암유전자 발현 암세포를 선택적으로 죽이기 위한 치명적 복제 손상을 가져오는 cancer-specific 복제 손상을 더 toxic하게 만들어 사용해야 한다. 비록 몇몇의 복제 회복 pathway가 확인되었지만 oncogene-induced stress나 chemotherapy에 따른 복제 손상의 본질에 대한 연구가 미흡하다. 이 분야의 기초 항암 타켓 확인 연구가 절실히 필요하다.

Advantages & limitations using DNA repair inhibitors as single agents in treatment of cancers
◇ DNA repair inhibitors는 checkpoint singnalling 과 endogenous DNA lesions를 선택적으로 종양세포를 죽이는 fatal replication lesions으로 전환하기 위한 DNA 회복에서 종양 특이적 결함에 활용될 수 있다.

◇ 항암 치료의 일반적 문제는 현재 cytotoxic therapies가 암세포를 죽이는데에 효율이 충분하지 않다는 점이다.
 그 결과로 어떤 효소 억제제(DNA repair 타켓으로 하지 않은) anti-tumor 효율의 부족 때문에 임상실험에서 실패하였다. DNA repair inhibitors는 직접적으로 cell death를 가져올 수 있는 toxic한 복제 연관 DNA 손상을 증배시킨다. 그러므로 DNA repair inhibitors는 종양세포를 죽이는데 높은 효율을 가져올 수 있다.

◇ 정상세포 DNA repair pathways는 single DNA repair pathway의 억제제로 부터 부작용을 최소화 한다는 언쟁

◇ DNA damage signalling 과 DNA repair 의 종양 불활성은 초기 발암 생성과0 연관이 있다. BRCA1 또는 BRCA2 gene의 고유 돌연변이 환자 또는 MLH1 and MSH2 genes 결함된 환자의 pre-malignant 또는 early neoplastic lesions에서 non-toxic DNA repair inhibitors는 고려되어야 한다.

◇ DNA repair pathways는 종양세포에서 저항 mechanisms의 습득을 가져올 수 있다. 이는 후기 종양 세포를 죽이기 위한 제한이 된다. 
 
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Posted by 가우너


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