Wnt/b-catenin signaling in cancer stemness and malignant behavior

줄기 세포는 self-renew과 differentiate 두가지 고유한 특성에 의해 정의된다. 암 줄기 세포 모두 이러한 기능을 유지 하지만, 정상적인 세포 숫자를 유지 하는 homeostatic 메커니즘을 잃는다. 정식 Wnt/b-catenin 신호 통로는 피부, 유방 동맥 및 장에서 모낭과 같은 여러 성인 줄기 세포 환경에서 분화와 stemness 사이의 미묘한 균형을 변화에 중심 역할을 한다. 따라서, Wnt 신호 활성화, 유전자 인코딩 다운스트림에서 발생하는 돌연변이 구성요소, 이 조직에서 tumorigenesis를 기초한다. 대부분의 산발적 인 colorectal 암의 경우 rate-limiting event는 APC 기능의 손실 또는 oncogenic b-catenin 돌연변이이다. 그러나, 이러한 시작 변이의 존재가 종양 덩어리 곳곳에 핵 b-catenin 축적을 예측할 것이지만 주요 Wnt 신호 분자의 heterogeneous intracellular 분포는 기본 종양 및 그들의 metastases 내에서 관찰된다. 특히, invasive한 앞부분 및 인접 stromal 조직으로 마이그레이션하는 종양 세포는 핵 b-catenin 염색을 보인다. 따라서 Wnt 신호 활동에 대한 서로 다른 수준은 종양 이질성을 반영하고 증식, EMT, 종양의 성장 및 malignant 행동과 같은 뚜렷한 세포 활성에 대한 가능성이 있다. 여러 고유적(cell- autonomous/autocrine)과 외부 (paracrine, 종양 microenvironment에서 파생된)요인은 종양에서 Wnt/b-catenin 신호 활동의 이질성을 설명할 수 있다.

상피 항상성과 암에서의 Wnt 신호

상피 암 종양은  종양 발병, 악성 종양, 그리고 먼 장기에 전이 향해 진행에 기반이 되는 분자 및 세포 메커니즘 연구하기 위한 고유 모델 이다. 또한, 이러한 mechanisms 규명은 포유류의 정상 상피의 보존적 항상성 유지에 중요한 역할의 이해에 기여 하고 있다. 아마도 대장암(CRC)은 두 가지 기능 때문에 주로 예제로 두는데, 첫째 그것은 발생하고 adenoma-carcinoma 시퀀스를 통해 진행한다. 둘째, 대부분의 인간의 산발적 CRC 경우 rate-limiting과 초기화 이벤트는 Wnt/b-catenin 신호 통로의 활성 구성에 의해 나타난다.

정식 Wnt 신호 형질도입 통로는 sche-matically 그림 1a에 나와 있다. Wnt 신호에서 B-catenin intracellular 수준은 복잡한 multiprotein인 gsk3b(glycogen synthase kinase 3b) 및 CK1 (건 락 소 kinase 1), 스캐폴딩 단백질 APC (adenomatous polyposis coli), Axin1 및 Axin2 (conductin) 와 같은 kinases에 의해 조절된다. 이 '붕괴 복합체'는 b-catenin에 붙고 serine과 threonine 잔기를 인사화시키고, ubiquitination과 proteolytic degradation의 타켓이 된다. Wnt ligands 존재하에, Frizzled와 LRP(low-density lipoprotein receptor-related proteins)의 상호 활성은 복합체 붕괴 억제와 b-catenin의 결과적 안정을 이끈다. 결과적으로 intracellular b-catenin 축적은 핵 translocation의 결과를 가져온다. nucleus에서 b-catenin은 transcription요소인 TCF/LEF family의 멤버에 붙고 다양한 범위의 타겟 유전자의 발현을 조절하게 된다. 대다수 산발적 대장암과 가족성 대장 폴립증(FAP)에서, 양성 adenomas는 colon–rectum에서 수백명의 형성에 유전적 경향, APC 유전자의 inactivating 돌연변이에서 종양 형성이 기초가 된다. APC 기능의 소실은 intracellular b-catenin 안정화 및 핵에 신호를 위한 구성요소를 이끈다. 특히, APC 돌연변이 없는 colorectal 암에서는, b-catenin proteolytic degradation에 내성을 제공하는 oncogenic 돌연변이가 발견 된다. 이 변형된된 유전자 발현 패턴은 stemness 사이의 세밀히 조정된 평형, 증식과 조직 구조의 방해와 양성 성작을 이끄는 장 상피 세포의 분화에 영향을 준다. 추가적으로 장 항상성과 암에서의 중심 역할로 정상 Wnt 신호sms stemness, 증식과 피부나 모낭, 유선, 조혈 조직을 포함한 성체 줄기세포 환경에서의 분화를 조절한다. 따라서, Wnt/b-catenin 신호 구성요소적인 활성화는 피부, 유방과 골수에서 tumorigenesis를 시작하게 한다.

 

The b-catenin paradox

그림 1 에서처럼, Wnt 신호 모델은 APC의 돌연변이 또는 b-catenin는 세포 내 /또는 핵에 b-catenin 축적에 의해 시작된 대장암을 포함하여 각 종양에서 예측된다. 그러나, 대장암의 immuno-histochemical 분석은 b-catenin의 매우 이질적 세포 내 분포를 밝혔다: 반면에 well-differentiated parenchymal 세포 종양 센터에 위치한 membranous 식 정상 대 장 상피 세포에 비해 유지  

핵 b-catenin 발현은 침투 front와 인접한 stromal 부분에 흩어진 지역의 종양 세포에서 주로 관찰된다. 특히, 핵 b-catenin 축적을 보이는 종양 세포는 세포 주기가 멈추고 E-cadherin 발현의 감소와 fibronectin 같은 mesenchymal marker의 획득을 가져오는 EMT를 겪는 것으로 나타났다.

일명 migrating cancer stem cell(MCSCs)는 self-renew와 분화 능력을 유지하며 EMT에 의해 일시적으로 tran-differentiate과 더 효과적으로 인접 조직에 침투하고, MET에 의해 먼 조직으로 전이를 형성할 수 있다.