b-catenin signaling activates AKT.

- renal epithelial cell, 3T3-L1 preadipocyte, colorectal cancer cell

 

 

 ○ b-catenin promotes survival of renal epithelial cells by inhibing Bax.

(J Am Soc Nephrol 20 : 1919-1928, 2009)

 - Active b-catenin increase AKT-1 expression and phosphorylation rate of Bax Ser184(AKT specific target).

 - PI3K inhibitor 처리는 AKT activation, Bax inhibition, cell survival에 관한 b-catenin의 protective effect를 저해.

 - b-catenin은 AKT synthesis를 증가시켰고, AKT degradation을 감소시켜며, PI3K activation을 촉진

PI3K/AKT signaling 은 b-catenin-mediated cytoprotection에 필요

 

 ○ WNT signaling protects 3T3-L1 preadipocytes from apoptosis through induction of insulin-like growth factors.

(J Biol Chem 277(41) : 38239-38244, 2002)

 - WNT1은 10% serum 처리와 비교될 수 있는 level로 AKT phosphorylation 을 증가시키는 factor(IGF1, IGF2)의 secretion을 촉진시킨다.

 - IGFs외에도 MDR1, WISP1-2, Cox-2, VEGF-C, IL-6, proliferin-2,3과 같은 apoptosis regulator를 유도

WNT1은 serum deprivation에 반응으로 cellular growht와 survival에 관여하는 gene들의 expression의 유도를 통해 apoptosis로부터 cell 보호

 

 ○ Lithium activates the WNT and PI3K/AKT signaling pathways to promote cell survival in the absence of soluble survival factors.

(Am J physiol renal physiol 288 : F703-713, 2005)

 - Lithium과 BIO((2'Z,3E)-6-bromoindirumbin-3'-oxime)은 b-catenin의 phosphorylation은 감소시키고, nuclear translocation, TCF/catenin의 transcription을 activation 시키고, cyclin D1의 expression을 증가시킴으로서 WNT signaling을 activate 시킨다.

 - Lithium과 BIO는 serum deprivation 동안 PI3K를 통해 AKT의 phosphorylation 을 증가시키고 apoptosis를 저해하였다.

 - PI3K의 저해는 Lithium- or BIO-induced AKT phosphorylation을 저해하였고, GSK-3b의 phosphorylation state에는 영향 없이 cell survival을 감소시켰다.

 - Lithium or BIO 처리는 IGF-2의 발현을 증가시켰따.

 Lithium or BIO는 GSK3b에 의존하는 WNT pathway의 activation과 IGF2의 release를 통한 PI3K/AKT pathway의 activation으로 renal epithelial cell survival을 촉진한다.

 

 ○ Regulation of AKT1 exprssion by b-catenin/TCF/LEF signaling in colorectal cancer cells.

(Carcinogenesis 26(9) : 1503-1512, 2005)

AKT1은 transcriptional level에서 WNT/b-catenin signaling에 의해 조절 될 수 있으며, colon carcinogenesis 동안 early apoptosis 저해에 관여한다.

 

 ○ Lithium 은 directly GKS3를 저해하거나, AKT, beta-arrestin2(bArr2), protein phosphatase 2A(PP2A)로 구성된 signaling complex의 assembly(AKT inactivation 초래)를 저해함으로서 GSK3b를 저해할 수 있다. (in vivo)

(Frontiers in Molecular Neuroscience 5 : 1-7, 2012)

 

○ Lithium 처리는 phospho-ser-9-GSK3b를 증가시켰으나, 이는 AKT의 activation으로 인한 것은 아니다.

 - LiCl에 의해 증가된 GSK3b phosphorylation은 PI3K inhibitor 처리로 크게 저해되지 않았다.

 - LiCl 처리 시 phospho-Ser-9-GSK3b level은 증가하였으나, phospho-Ser-473-AKT level은 변화하지 않았다. (Neuroblastoma SH-SY5Y cell)

 

** GSK3β mediates suppression of cyclin D2 expression by tumor suppressor PTEN.

(oncogene 26(17) : 2471-2482, 2006)

- PTEN은 cyclin D expression의 negative regulator이다.

- GSK3β는 PTEN의 downstream에서 cyclin D2 억제에 관여

- PTEN에 의한 cyclin D2 expression의 감소는 GSK3β/β-catenin/TCF pathway에 의해 매개된다. (β-catenin/TCF는 GSK3β의 downstream에서 작용)

- PTEN loss는 cyclin D2 protin을 안정화시킨다.

 

 

 

○ E-cadherin inhinits tumor cell growth by suppressing PI3K/AKT signaling via β-catenin-Egr1-mediated PTEN expression. (Oncogene 30:2753-2766, 2011)

 - GSK3β 저해는 Egr1을 거쳐 PTEN gene의 transcription을 저해한다.

 - β-catenin signaling의 activation은 Egr1과 PTEN protein level을 감소시켰다. (Egr1은 PTEN promoter내에 consensus Egr1-binding motif에 directly bind하여 PTEN transcription의 positive regulator로 작용한다.)

 - E-cadherin은 PTEN의 expression 을 유도하고 PI3K/AKT pathway를 감소시켰다.

 - E-cadherin의 loss는 β-catenin/TCF mediated Egr1 감소를 거쳐 PTEN transcription을 저해한다. (PI3K/AKT signaling의 증진, cell growth 유도)

 E-cadherin의 loss는 AKT activation을 초래하고 GSK3β를 저해함으로서 β-catenin/TCF dependent signaling을 증진시킨다.

 

Posted by 가우너