Aldehyde Dehydrogenase 1 Is a Tumor Stem cell-associated marker in lung cancer

Aldehyde  Dehydrogenase 1 Is a Tumor Stem cell-associated marker in lung cancer

종양은 CSC유지 및 재발생을 일으키는 종양줄기세포라는 소집단을 포함한다. 이 CSC의 분석은 암환자들을 위한 효과적인 진단학적, 치료적 전략으로 이끌 것이다. 여기서는 FACS를 이용 Aldefluor assay를 이용한 사람 폐암세포로 부터 CSCs의 분리를 다루고 있다. ALDH1(aldehyde dehydrogenase 1) 의 상대적으로 높은 분리된 암 세포의 경우 proloferation, self-renewal, differentiation, 항암제 저항성, CSC surface marker CD133 발현 등의 CSC 특징을 보였다. in vivo 실험의 경우, ALDH1+ 세포는 모암세포의 이질성을 재현하는 종양을 생성할수 있었다. 폐암 환자의 3개의 독립적 무리의 303 임상 표본을 면역조직학적 분석 결과 ALDH+ 발현은 폐종양의 단계와 수준 및 폐암 초기 단게의 환자에서 좋지 못한 예후와도 연관이 있었다. ALDH1은 그러므로  폐암세포에서 tumor stem cell-associated marker이며, 이 발견은 폐암 CSCs 연구의 중요한 새로운 도구로 제공되고 잠재적 진단 요소와 치료적 타켓으로 활용될 수 있다.

non-small cell lung cnacer(NSCLC)는 미국 및 세계에서 치사암 1위인 암으로 효과적 시스템 치료의 부족과 항암제 저항성에 대한 빠른 발달이 주요 원인이다. 효과적인 치료제의 개발이 시급히 필요하다. 또한, 치명적인 재발에 막기 위한 정확한 초기 단계의 폐암 환자 확인할 수 있는 능력이 필요하다. 축적된 증거는 변형된 성인 줄기세포에서 유래된 CSCs에 의해 발생된 종양생성의 모델에서 제공되었다. CSCs는 자가재생과 종양의 표현형의 반복성, 다양한 암세포 분포로 발전, 급속 증식과 악성 세포의 지속적인 증가와 항암치료제의 저항성 등을 격는다. 대부분 사람 carcinogenesis로써, 폐 종양 성장과 전이는 CSCs에 의해 촉진된다. 폐암줄기세포의 존재는 왜 현재 폐암 치료가 일괄적으로 종양세포를 제거하지 못하는지와 치료적 plateau에 도달하는지에 대해 이러한 치료들은 암 덩어리를 타겟으로 하며 CSCs를 제거 못하기 때문으로 설명할 수 있다. 더 나아가 잔류한 폐암줄기세포는 암세포들을 다시 만들고, 이는 치료 후의 재발의 원인이 된다. 이러한 결과로 전통적인 항암제는 대게 일시적인 효과를 가지고 폐 종양들을 줄일 수 있으며 종종 환자의 삶을 늘리지 못한다. 그러므로, CSCs의 특징화하는 분자 유전적 이상의 분석은 폐암 생성의 발전과 종양 생물학의 이해를 깊게 해줄 것이다. 가장 중요하게 분자 유전적 변화는 재발 방지라는 기회를 제공하고, 폐암의 치료에 대한 반응의 환자 진단 및 예후를 확인하는 새로운 진단 시스템을 개발할 수 있다. 추가적으로 CSCs관련된 분자 유전적 변화는 종양 유지 CSCs를 제거하는 특이적 약품이 개발될 수 있으며 궁극적으로 폐암 치료를 위한 효과적인 접근이 필요하다.

 Aldehyde dehydrogenase(ALDH) family는 cytosolic isoenzyme으로 세포내의 aldehyde를 산화시키는 역할을 한다. 그러므로 초기 줄기 세포 분화에서 레티노산을 레티놀 산화시키는데 기여한다. 쥐과와 사람의 조혈줄기세포와 신경줄기세포에서는 ALDH 활성이 많이 나타나며 ALDH family의 Class 1(ALDH1)이 포유류에서 우세하게 발현된다. 증가된 ALDH1 활성은 다양한 골수종, 급성백혈병, 뇌와 유방암 등 줄기세포에서 발견된다. 이처럼, ALDH1 활성은 일반적으로 보통줄기세포와 종양줄기세포를 위한 마커로 사용될 수 있다. ALDH1 발현은 특정 폐암 세포에서 보고되어 있으며 담배와 폐암의 악성 변형에 의해 기여한다. 그러나 폐암에서의 ALDH1은 줄기세포 관련 기능과 임상학적 중요성에서 연구되지 않았다. 사람 폐암 생성과 관련 있는 경우라면 악성에 도전적 치료를 위한 효과적인 진단/치료적 전략으로 개발할 수 있는 새로운 타겟이 될 것이다.

이 저널에서는 우선 Aldefluor assay와 fluorescence-activated cell sorting(FACS) 분석을 이용하여 ALDH1-positive cells을 분리하였고 과연 ALDH1+가 줄기 세포 특성을 나타내는지를 평가하였다. CSCs 특징 : in vitro에서는 자가재생, 분화, 항암제 저항성, 줄기세포 마커의 발현 in vivo에서는 종양 생성, 암 세포의 이질성 형성 등을 확인하였다. 더 나아가 폐암 환자 3 그룹으로 부터 303 폐 조직 샘플을 이용 ALDH1 단백질 수준에 따른 암 단계와 수준에 비례하였고, 환자 생존과는 반비례한다는 것을 알게된다. 이 데이타 들은 ALDH1이 폐암줄기세포의 마커이며 효과적인 치료를 위한 잠재적 진단 요소 및 타겟으로 사용될 수 있다는 것을 말하고 있다.

Published OnlineFirst March 10, 2009; DOI:10.1158/1541-7786.MCR-08-0393