Fibulin-3 is uniquely upregulated in malignant gliomas and promotes tumor cell motility and invasion 

 

Abstract 

Malignant gliomas are highly invasive tumors with an almost invariably rapid and lethal outcome. Surgery and chemoradiotherapy fail to remove resistant tumor cells that disperse within normal tissue, which are a major cause for disease progression and therapy failure. Infiltration of the neural parenchyma is a distinctive property of malignant gliomas compared with other solid tumors. Thus, glioma cells are thought to produce unique molecular changes that remodel the neural extracellular matrix and form a microenvironment permissive for their motility. Here, we describe the unique expression and proinvasive role of fibulin-3, a mesenchymal matrix protein specifically upregulated in gliomas. Fibulin-3 is downregulated in peripheral tumors and is thought to inhibit tumor growth. However, we found fibulin-3 highly upregulated in gliomas and cultured glioma cells, although the protein was undetectable in normal brain or cultured astrocytes. Overexpression and knockdown experiments revealed that fibulin-3 did not seem to affect glioma cell morphology or proliferation, but enhanced substrate-specific cell adhesion and promoted cell motility and dispersion in organotypic cultures. Moreover, orthotopic implantation of fibulin-3–overexpressing glioma cells resulted in diffuse tumors with increased volume and rostrocaudal extension compared with controls. Tumors and cultured cells overexpressing fibulin-3 also showed elevated expression and activity of matrix metalloproteases, such as MMP-2/MMP-9 and ADAMTS-5. Taken together, our results suggest that fibulin-3 has a unique expression and protumoral role in gliomas, and could be a potential target against tumor progression. Strategies against thisglioma-specific matrix component could disrupt invasive mechanisms and restrict the dissemination of these tumors. (Mol Cancer Res 2009;7(11):1756–70)

 

악성 gliomas 신경교종은 대부분 빠르고 치명적인 침윤성 종양이다. 종양 발전과 치료 실패의 주요원인으로 정상 조직안에 흩어져있는 저항성 종양을 제거하는 것은 어렵다. 신경 실질로의 침투는 다른 고형암과 비교하여 악성 glioma의 뚜렷한 특징이다.

그러므로 glioma 세포는 그들의 운동성을 위한 자유적인 microenvironment 형성과 신경 외부세포 matrix를 재구성하는 특이한 분자적 변화를 가져온다고 생각된다. 여기서는 glioma에서 특이하게 upregulated되는 mesenchymal matrix protein인 피불린-3의 특이적 발현 및 전침윤적 역할을 다루고 있다. 피불린-3는 말초 종양에서는 downregulated되며 종양 성장을 억제한다고 생각된다.

그러나 여기서는 비록 정산 뇌 또는 세포배양된 astrocytes에서는 단백질이 발견되지 않았지만, 피불린-3는 glioma와 cultured된 glioma 세포에서는 높게 upregulated 되었다.

overexpression과 knockdown 실험을 통해 피불린-3는 세포 형태나 성장에 영향이 없는 것으로 보이나, organotypic cultures에서는 세포 운동성과 분산이 촉진되고 기질 특이성 세포 접속이 증가되었다. 더나아가, 피불린-3가 과발현된 glioma 세포의 orthotopic implantation은 컨트롤과 비교하여 전후 확장 및 증가된 볼륨의 종양 분산의 결과를 가져왔다.

 

종양과 배양된 세포에서의 피불린-3의 과발현은 MMP-2/-9, ADAMTS-5같은 matrix metalloproteases의 발현과 활성을 증가시켰다. 이 결과는 피불린-3는 glioma에서 특이적 발현과 pro 종양 역할을 가지며 종양 발생에 대한 잠재적 타겟이 될 수 있다. 이 glioma 특이적 matrix 요소에 대한 전략으로 침윤 메카니즘을 방해하고 종양의 전파를 억제할 수 있다.

 


악성 신교종은 신경 시스템에서 생성되는 가장 일반적인 종양으로 미국에서 매년 만3천 이상의 목숨을 잃는 질병이다. 공격적인 종양으로 종양 코어로 부터 분리된 종양 세포의 분산의 결과, 정상 신경 조직으로 분산 침투한다. 종양 제거 후에도 침윤적 신경교종 세포는 여전히 신경 시스템에 존재하고 항암치료제에 대한 내성을 가지는 것으로 생각된다. 그러므로 오랜시간동안의 현 치료 전략의 실패와 필연적 전이와 재발을 야기 시킨다.

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Posted by 가우너


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